贾伟教授:菌群检测到干预的产业闭环迟迟未形成,有2大原因!
肠道产业 08-26
菌群检测产业化面临哪些问题?功能性评价和个性化干预如何形成产业闭环?代谢组学会起到什么作用?

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各位同道,上午好。

前面三位讲者,是站在三万英尺的高度,给我们讲肠道产业的蓝图,讲产业的投资状况。我这里呢,就换个频道,来讲一讲肠道产业一个相交叉的、重叠的技术,叫代谢组学。

我的名字叫贾伟,是夏威夷大学医学院的终身教授,我还有另外一个身份,是我们实验室的一个初创企业的创始人之一。

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肠道产业还存在着一些问题,面临着一些挑战。当然对于一个完全新兴的,迅速崛起的产业,这是在所难免的。

目前肠道菌的检测技术还有很多问题,各个不同的检测平台出来的数据不是那么一致。

每个人的肠道菌的多样性是如此之大,以至于我们很难建立一个跟疾病有特异性相关的肠道菌的模式。这对通过肠道菌检测进行疾病的诊断,并进行相应的干预治疗,都带来了非常大的挑战。

我就不展开来讲这些问题,只说两点。

第一点,我认为,目前微生物领域里面的检测,还缺乏功能性的评价方法。也许有人不同意说,我们的微生物组,它有功能性信息啊。它的确是有的。但是我想说,这就是问题所在。

因为这个功能信息,其实来自于公共的数据库,这些数据库得到的功能信息,都不是定量信息。

比如说某一种细菌具有代谢氨基酸的功能,那么细菌A是这样,细菌B也有代谢氨基酸的功能,细菌C也有。

那么是不是这个人如果有这三个细菌的话,他的代谢氨基酸的功能可以相加呢?还是按照比例有权重地来计算呢?

所以功能性评价是一个非常挑战或困惑的领域,直接决定了我们很多信息并不准确。

第二点,我想大家可能都同意,就是目前基于肠道菌,基于微生态的治疗和营养,还是缺乏个性化的策略。

大家前面也有讲到粪菌移植(FMT),讲到膳食纤维、益生菌、益生元干预,这些都是用一种手段,或者用来自于一个健康人的肠道菌,来对很多个不同的人,甚至不同的疾病进行干预。

每个人的肠道菌是千差万别,有天壤之别的。那么用一个手段去对他们进行干预,可想而知,疗效不会特别好。

所以呢,我认为还是缺乏个性化的干预手段。

缺乏功能性评价方法,缺乏个性化干预手段,这两点我认为,整个行业还没有形成一个产业闭环。

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肠道菌群是未来药物治疗的新靶点,这是我们实验室早在2008年时提出的观点。

也就是11年前,当国际微生物组的研究刚刚起步的时候,我们在《Nature Reviews Drug Discovery》上面提出了一个观点,“肠道微生物与人类重要的代谢性疾病,比如肥胖、糖尿病和消化道疾病高度相关,它们应该成为未来药物治疗的新靶点。”

我们的题目就是《Gut microbiota:a potential new territory for drug targeting》。

我们很高兴地看到,在过去的11年里,整个领域正在朝那个方向发展,很多疾病已经开始针对肠道菌的一些功能进行干预。

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大家可能有人知道,我是做代谢组学的。

那么什么是代谢组学呢,简单来概括一句话,代谢组学其实就是通过分析仪器,对一个生物样本内所有的代谢产物进行全谱定量的分析。

更为重要的是,我们要把每一个代谢物在不同时间、不同的病理和生理状态下的动态变化,给它捕捉起来。这大概就是代谢组学的精髓所在。

我们实验室从2003年开始从事代谢组学研究,开始逐步把代谢组学应用到转化医学,尤其是最近一些年,应用到微生物这个领域里面来。

这个方向的第一篇文章,应该毫不吹牛地说,是由我们做出来的。

我们在2011年,做出了肠道菌与宿主共代谢的足迹,就是如何在哺乳动物体内,捕捉一些肠道菌来源的代谢产物,我们有了这么一个技术。

在2012年,我们跟国际上的几个同行一起在《Science》上,系统地提出了肠道菌与宿主的共代谢的作用机理。

之后在《Science Translational Medicine》上,我们提出了靶向肠道菌代谢的治疗方案。

在2013年,我们实验室做出了一个比较有意思的成果,就是来解释三聚氰氨为什么会导致肾结石。

其实三聚氰胺是不会带来肾结石的,只有一小部分的婴儿体内有一类细菌,叫克雷伯氏菌,它可以把三聚氰氨转变成结石。那么,没有这类细菌的小孩,就没有问题。

所以那个时候,我们做出了一个肠道菌和营养食物中毒性的这么一个研究,当年还入选了《Science》的“年度世界十大科学和技术突破”。

在2017年,我们实验室发表了一篇关于首次建立自动化全定量的肠道菌代谢产物的分析方法的文章。这个方法我们目前已经开始往市场上推,就是让它们能够服务于肠道产业。

在2018年,我们总结肠道菌的代谢产物——胆汁酸的次级胆汁酸和肝脏如何相互作用,从而推动了肝病的发生和发展这么一个工作,在《Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology》上面发表。

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2010年的时候,我们还发表过一篇很有意思的文章。用尿液的代谢产物来看结肠癌的患者,是否能够准确地诊断他们。当然我们的结果是,尿液代谢产物是足可以准确地诊断结肠癌的。

而且,我们发现有意思的是,这些代谢产物很多是来自于肠道细菌。

这个文章一出来,在美国有二十多家媒体来报道。其中美国的《时代周刊》还做了专题评价,他们非常乐观地展望,通过尿液检测来诊断结肠癌,未来也许就不需要肠镜了,用尿液来测一测就可以了。

当然这对于我们来说,压力很大了,因为这样的工作要做很长很长的验证。

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前面我提到的全自动、全定量的方法,可以一次性检测200 ~ 250种菌群的代谢产物。

我们认为它是目前通过测序手段,来研究菌群功能和致病机理的一个非常重要的方法学上的补充。

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我们在这个基础上推出了一些试剂盒。为什么要推试剂盒呢?

代谢组学领域有一个很大的问题,就是不同的单位、不同的实验室,大家用的质谱的配置都很不一样。

你用的是Waters的,他用的是Thermo的,他用的是AB的,他用的是Agilent的,还有的是岛津等等。

这些不同仪器平台产生出来的结果,很难进行数据的整合,建立起一个数据库。

但是呢,我们如果有了一个试剂盒,这个试剂盒是全定量地检测这些代谢产物,那么不论是哪个质谱平台,我们都可以用上这样的试剂盒,得到是统一的定量的结果。

这样的话,可以建立起一个非常好的数据库,实验室和实验室之间来进行互相验证。

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基于这个原理,除了宏基因代谢组的检测外,我们还做了一些其他代谢产物的试剂盒,比如说胆汁酸检测,游离脂肪酸检测,短链脂肪酸检测,这些跟肠道菌代谢高度相关的试剂盒产品。

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我们还做了一项很有意思的工作,就是基于肠道菌和基于代谢物分别做16s rRNA测序,对比做出来的功能性评价。

我前面开场白的时候就讲到,肠道菌检测的功能性评价用的是公共数据库上的信息,所以对病人来做疾病风险的诊断,往往不是很准确。

那么我们特意进行了测试,因为我们实验室是在医院里面,我们直接拿两个已知病人的粪便样本送到外面的一家检测单位,让他们给我们出一个基于肠道菌的疾病风险诊断评估的结果。我们拿到的结果,就是左边的这个图。

然后我们自己用代谢产物来做检测,结果是右边这个图。

然后我们又知道这两个病人的临床的指标,血常规和代谢指标我们都知道,所以我们去做一些相关性分析。

我们发现,通过代谢物检测,基本上能够反映出病人的代谢状态,而基于肠道菌的综合风险的评估,偏差就非常大了。

这也再次说明代谢组学出来的这个技术,对于基于肠道菌测序的功能性分析,是一个非常重要的补充。

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我经常和我的同事讨论说,任何产品的开发还是需要有非常清晰的机制的,我们不能够空穴来风,做一个非常小的实验,几十人的临床样本,做出一些差异物质,我们就说它是一个有诊断价值的产品。

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这是我们基于过去10年做的一些工作,发现肠道菌和肝脏如何对话,其实是通过下游的一些代谢产物,这些代谢产物,有一些构成特征性的signature(信号)。

这个signature(信号),我们捕捉住以后,就可以开发出产品,来检测肝纤维化、肝硬化、脂肪肝、脂肪性肝炎以及肝癌。

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我们的工作是基于3000多例临床样本,历时10年的研究。我们的每一个临床样本都经过了肝穿刺,明确地诊断它是脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化,或者肝癌。

如果是硬化,明确它是A型、B型还是C型;如果是肝纤维化,明确它是处于1、2、3、4期(S1-4)的哪个阶段;如果是肝癌,也同样明确是处于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的哪一期。

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这样的话,我们用5μL的一滴血,通过质谱分析,再结合我们的工作软件,可以准确地在一个肝脏的疾病谱上,把病人的病理、生理状态给它定位定出来。

定位结果可以明确他是健康的,还是处于脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化。如果是纤维化,它是轻度、中度还是重度。

在我们已经知道的这些机制的基础上,我们针对失调的微生物组和失调的代谢物,进行靶向性治疗。

我们已经建立了一些非常创新的方法,叫“肝病肠治”。通过肠道的调整和治疗,来逆转一些慢性肝病,包括了脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化。

延伸阅读:肠·道 | 贾伟:肝病肠治?且看肠道细菌如何对肝病推波助澜

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最后我想跟大家说一个观点,这个观点今天我们这个专场开场白的时候,热心肠的蓝灿辉先生也提出来了。

就是不要过度解读一些细胞实验和动物实验的结果,强调大家还是要做严谨的临床研究,要不断地去验证。

我没有跟蓝灿辉先生通过气,但是我最后一张片子就是想说明这么个观点。

我认为基础研究上的很多成果,需要尽快的转化,这个是没有错的。但是呢,需要有严谨的设计和周密实施的多中心验证。

这个不能太着急,要很多年的时间才能慢慢慢慢地逐步地验证出一个靠谱的技术。

为什么基础研究也会有很多不靠谱呢?这里有一个原因来说明。

上面这幅图蛮有意思,就是说很多非常高大上的《Cell》、《Nature》、《Science》这些CNS的文章,大家如果发过这样的文章,就知道发出来的文章它未必是你的初衷,它已经被审稿人批得体无完肤,你为了应付审稿人,改了很多版,最终你的初心在哪,说不定都不知道了。

所以出来的一些结果,不能够去简单地去解读,也不能够过度地去解读。你真的需要了解,当时他的这个科研的思维和策略,真正的结果上积极的一面和消极的一面,你都要能够清晰地读到才行。

谢谢大家!

(全文结束)


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