G30专访 | 张和平:益生菌民企,何以发起亿元肠道研究计划?
热心肠先生2018-06-28

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2018年3月31日,在美丽的雁栖湖湖畔,在包括中国科学院赵国屏院士、中国工程院岳国君院士和陈坚院士的见证下,G30成员企业北京科拓恒通生物技术股份有限公司宣布出资2亿元启动“中国人肠道微生物系统研究项目”,为国人大健康建立科学详实的研究基础。

今天,我们特别编发对科拓恒通首席科学家、研究院院长张和平教授的专访,请他详细介绍自己和团队的研究背景和他个人对产业转化的思考,特别是介绍一下作为一家企业发起亿元级别的肠道微生物系统研究的背景,为关注这个项目的人释疑。

以下是采访内容,提问者是热心肠先生,回复者为张和平教授。

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人物介绍

张和平,男,博士、教授,博士研究生导师,2010年国家杰出青年科学基金获得;2012年入选“长江学者”奖励计划特聘教授;2013年入选“国家百千万人才工程”、并获“有突出贡献中青年专家称号”; 2015年入选农业部科研杰出人才及创新团队。2016年入选国家“万人计划”创新领军人才。2015年获得“何梁何利科技创新奖”和全国先进工作者称号(全国劳动模范)。

现任“乳品生物技术与工程”教育部重点实验室主任,乳酸菌筛选与乳品发酵技术国家地方联合工程实验室主任, 农业部乳制品加工重点实验室主任。兼任北京科拓恒通生物技术股份有限公司首席科学家和“益生菌(乳酸菌)科学与技术研究院”院长,  担任中国人民政治协商会议内蒙古自治区委员会第十二届常委。 

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问:张老师,您是国内知名的益生菌研究专家,可否简单介绍一下您和团队的研究成果?

答:我从事乳酸菌和益生菌基础研究和产业开发已经有将近20多年,简单归纳一下,主要的研究成果如下:

① 建立了中国最大的乳酸菌资源库

这个工作是从2000年开始的,从中国西北地区(包括内蒙古,新疆,青海,西藏,四川,甘肃,云南)、蒙古国、俄罗斯、哈萨克斯坦等国家采集自然发酵乳及其他发酵食品以及人和动物肠道样品共2516份,从中分离乳酸菌8,016株,包括乳酸菌的8个属,98个种及亚种,建成中国最大的乳酸菌菌种资源库。

同时对采用宏基因组测序和MLST技术对不同来源和不同地域乳酸菌的遗传多样性进行了研究,系统揭示了不同地域传统发酵乳制品中乳酸菌的遗传背景和群体结构,大量的研究数据表明自然生态环境在乳酸菌遗传异质性形成过程中扮演着非常重要的角色。

采用二代测序技术完成Lactobacillus、Bifidobacterium、Leuconostoc等乳酸菌7个属256个模式菌株基因组精细图谱的绘制,揭示了菌株分化伴随的功能基因进化历程,为优良菌株生产特性相关功能基因的精细定位提供科学依据,这些相关的研究文章已经发表。

目前已经完成了我们菌种库中保藏的Lactobacillus bulgaricus、Streptococcus thermophilus 、Lactobacillus casei、Lactobacillus plantarum 、Lactobacillus  helveticus等 1000多株乳酸菌的群体遗传和功能基因组的分析,这些基础研究为今后乳酸菌相关技术和产业的开发提供了保障。

从2017年开始,采集中国不同地区、不同人群母乳样品206份,已分离、鉴定、保藏了852株乳酸菌和双歧杆菌。未来5年,将分离、保藏5000-10000株乳酸菌和双歧杆菌,建立世界上最大的母乳源乳酸菌与双歧杆菌资源库,并对中国人群母乳中微生物生物多样性进行系统研究,这些基础工作将为适合中国宝宝益生菌的开发奠定了基础。这个工作是在北京科拓恒通生物技术股份公司的乳酸菌研究院进行。

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② 益生菌的筛选,功能研究和产业化技术开发

乳酸菌资源库的建设为优良特性的乳酸菌和益生菌的筛选奠定了基础,其中干酪乳杆菌(LCZ)、双歧杆菌(V9)、植物乳杆菌(P-8)等68株乳酸菌(益生菌)已产业化并广泛应用于食品工业、健康医疗、畜牧养殖和农业种植等领域。

其中Lactobacillus casei Zhang (干酪张,LCZ )是我们的明星菌株,从2001年到现在发表相关研究论文117篇,授权发明专利21项目,该菌株得到了国内外的广泛认可和好评。

采用LCZ、V9、P-8开发的复合益生菌制剂“益适优 ”( Probio-Fit  )已经在相关医院完成了对IBS ,IBD辅助治疗的临床研究,该产品在国内多家医院营养科广泛应用,包括四川大学华西医院、内蒙古自治区人民医院、杭州解放军117医院等 。

③ 肠道菌群方面的研究

益生菌的研究和开发离不开肠道菌群的研究,我是从2010年意识到这一点的,第一个研究是中国不同民族,不同地域和不同饮食条件下健康人群的肠道菌群构成的研究(包括9个地域,7个民族,314份有效样本),这一研究后期生物信息方面的分析得到了上海交通大学赵立平教授的协助,文章发表在The ISME Journal ( 2015, 9(9): 1979–1990)。

利用人群试验,采用宏基因组学和宏转录组学,完成了益生乳酸菌Lactobacillus casei Zhang和Lactobacillus plantarum P-8与人体肠道微生物之间的互作关系,从新的角度进一步证实了益生乳酸菌促进人体健康的机理。

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除了人肠道菌群研究外,我们也进行了动物肠道菌群的研究,例如奶牛乳房炎与肠道菌群关系的研究(通过研究发现导致奶牛乳房炎的真正原因不是我们传统的认为是乳头中病原微生物感染所致,而是奶牛肠道菌群和乳头中菌群不平衡所致);

益生菌-肉鸡生长代谢与肠道菌群关系的研究(研究发现优良的益生菌可以促进肉鸡肠道菌群提前成熟,成熟的肠道菌群提高了饲料的利用率和对病原菌的抵抗,而抗生素的作用恰恰相反);

益生菌-仔猪腹泻与生长代谢与肠道菌群关系的研究(研究发现通过益生菌改变仔猪出生时环境微生物菌群可以促进仔猪出生时肠道有益菌群的快速建立,这一作用的结果是有效的预防了仔猪的腹泻,有助于仔猪的快速生长)等,这些基础研究为我们动物养殖利用益生菌取代抗生素提供了宝贵的理论基础,同时也促进了益生菌在动物健康养殖中的科学应运。

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问:作为国内益生菌龙头企业北京科拓恒通生物技术股份公司的首席科学家,您可否简要介绍一下科拓恒通的产业化布局?这些布局有哪些是具有创新亮点的?

答:北京科拓恒通生物技术股份有限公司于2003年成立于北京怀柔科学城,是研发、生产和销售益生乳酸菌及其制品,并提供整套产品解决方案的国家高新技术企业;同时也是国家体育总局训练局战略合作伙伴。 

我个人作为科拓恒通的首席科学家,从公司成立的第一天就给公司做了明确的定位:科拓不是做生意的企业,科拓是做事业的企业!生意和事业有着本质的区别。

科拓一定要以科学和科技为导向。公司经历了多年的风风雨雨,一直以这一原则求发展,目前已经在益生菌行业成为国内具有一定科技竞争力的企业,公司的销售和利润近5年快速增长,增长速度超过了行业的发展速度。

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为此,公司在2017年联合中国食品科技学会共同设立“科拓恒通科学研究基金”,鼓励国内外科研人才围绕益生菌产业进行科学研究,以推动我国益生菌产业的进步和发展。2017年该基金支持了国内5位青年才俊围绕益生菌进行科学研究,2018年该基金设立10个课题,每个课题的支持力度在20-80万人民币。

2017年公司投资上亿元人民币,于北京首都机场高顺云港新能科技园购建了5200平米“益生菌(乳酸菌)科学与技术研究院”,我本人暂时担任院长(希望有识之士加入我们的研究队伍,出任院长),希望在今后5-10年,该研究院成为国际一流的益生菌研究机构,这是科拓恒通在科研方面的布局。

没有科研基础很难谈产业发展,这是我个人的观点。在产业方面,科拓将围绕益生菌(乳酸菌)在食品领域,健康医疗,动物健康养殖和土壤微生物改良同时布局,而且现在在每个产业已经形成了一定的市场。每个市场都需要优质的产品,关键看我们能否开发出优质产品!科拓拒绝低价的劣质产品!

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问:在从实验室到工厂的转化过程中,您和团队遇到过哪些难题?又是如何应对的?

答:目前益生菌成为国内的热门研究领域,很多研究机构和企业都在筛选菌种,但大家都忽略了一个重要的问题,那就是益生菌(乳酸菌)生产问题!

高密度发酵和最终益生菌产品的储存稳定性是制约益生菌菌株工业化生产和应运的技术瓶颈,在这些方面,我们首先通过基因组学研究了不同菌株的代谢通路和不同介质中的生长特性,有效的提高了益生菌大规模发酵过程中的菌体密度和生物量;要想提高益生菌产品的稳定性,首先要研究益生菌在储存过程中为什么要死亡?导致其死亡的背后的机制是什么?从理论上研究清楚这几个问题,生产上的问题就迎刃而解了。乳酸菌生产技术的开发科拓一直走在国内的前列,特别是高密度发酵技术和产品在货架期常温储存下的稳定技术。

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问:目前,益生菌行业还有哪些难点痛点需要突破?国际上关于益生菌的研究和产业化热点分别是什么?

答:难点是优良菌株的高效筛选和菌株有效性临床验证,以及后期的加工技术;我认为最大的痛点是鱼龙混杂,再就是一味的模仿国外的产品,无论是研发还是生产,在研究和开发方面没有自己独到的特点和优势,缺乏创新性。

国际上,在研究方面,充分结合不同人群肠道菌群的特点进行新型益生菌的筛选,包括但不限于乳杆菌和双歧杆菌,例如AKK、柔嫩梭菌属的菌种/菌株等,但乳杆菌和双歧杆菌仍然是最热门和理想的候选菌种,毕竟这二个菌属的菌种是最能代表人类肠道健康的指示菌种。

目前对肠道菌群的研究除了采用宏基因组的方法,宏转录组和宏代谢组为益生菌-肠道菌群的互作提供了新的手段是视野。最近,我个人一直在思考如何系统的理解益生菌和肠道菌群,是否应该从人类进化的角度来重新认识这一科学问题?

产业化方面:新的加工技术,新的产品形式,新的销售模式等各个方面可以说日新月异。

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问:近些年来,随着肠道微生物组研究不断取得突破,益生菌市场也水涨船高,但也伴随着乱象,宣称包治百病、宣扬伪科学论调比比皆是。您如何看待行业乱象?为促进益生菌行业的健康发展,我们该做一些什么工作?

答:益生菌的乱象国际国内都存在,也许我们国内更乱一些,毕竟目前是个热门的赚钱的行业。

我经常也能听到一些诱导消费的名词,例如超X益生菌,XXX国益生菌,什么多层包埋,靶向定植,植物性益生菌,耐高温的益生菌……如果仔细看包装上配料表,只有菌种没有菌株标号,或者有菌株标号但查不到任何公开发表的相关菌株的文献。

我个人认为乱不怕,真正优秀的产品和企业最后还是赢家。我个人认为,在这一乱象下,国内的科学家和企业家更应该联合在一起,抵制这一乱象,坚持科学发展的理念,做好基础理论研究,做好科普宣传,做好产品!

在中国,不怕科学家家做企业,最可怕的是所谓的企业家搞“科学”!

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问:科学研究成果是益生菌产业化应用的最佳背书,为此我们观察到科拓恒通以企业名义投入2亿元发起“中国人肠道微生物系统研究项目”,可否简单介绍一下这个项目的立项背景、任务目标以及具体施行战略?

答:随着国内外肠道菌群与健康/疾病关系的研究,大大促进了益生菌的研究和产业。但是,目前我国在这一领域的研究国家投入经费的并不多,而且研究经费和研究内容也比较分散,我国的科学家都是各自为政,很难在短时间内出现大的研究成果和产业。

在这一背景下,科拓恒通作为一个企业,我觉得有义务和责任出资进行科学研究和探索。为此,科拓恒通计划在未来5年投入2亿人民币,联合国内外科学家重点解决如下几个科学问题:

1. 建立中国人群独有的肠道菌群数据库;种和亚种水平下肠道菌群的分型;

2. 中国不同民族,不同饮食、不同生理和病理条件下肠道中乳杆菌和双歧杆菌等有益微生物的多样性;

3. 益生菌、特定肠道菌群结构与健康和疾病的关系的研究;

4. 对疾病进行精准干预的新型益生菌的筛选和临床研究 。

在这些研究方面,我希望我们中国不同学科的科学家一起参与研究。


问:目前,中国国产益生菌菌株,鲜有严格的临床随机对照试验支持功能,这是与一些国际知名菌株竞争时的劣势,我们该如何面对这样的问题?科拓恒通在这方面做了什么布局?

答:国内益生菌的研发其实时间并不长,也就20多年的时间,而且起始都是从搞乳制品研发的研究人员开始的,缺乏医学知识背景;而在20多年前,我国从事医学研究的人员并不了解,也不认可益生菌这一行业,所以造成了益生菌研究开发和医学临床研究的脱节。

近5年,受国际影响,我国的从事医学研究的人员开始认识到肠道菌群与疾病的关系,所以开始进行肠道菌群的研究,但这些研究仍然忽视了益生菌,而是仅仅对肠道菌群和疾病的因果关系进行了研究,对疾病缺乏有效的微生物干预手段,研究论文发表后往往不了了之(有的仅仅是为了追求CNS文章),尽管也有菌群移植的干预手段,但少之甚少,远远满足不了患者的需求,而且不可能所有的人员都到医院接受菌群移植。

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农科的从事益生菌研发的人员(一般比较‘土’)与具有医学背景的科研人员(都比较高大上)始终有一到无形的墙隔着,特别是像我这样出生在国内三流农科院校的科研人员,一般的医学大家有时和我们连交流的兴趣也没有(我说的都是实话,也是我这些年的感悟)。

我曾经利用各种机会和一些高水平的医学人员交流过,没有几句直接遭到了对益生菌的否定!因此,我一直希望每个行业的人员多展开交流,发挥各自的特长和优势,共同推动我国益生菌和肠道菌群的科学研究。这些是我们在益生菌研发上和国际上差距的原因。

国际上益生菌的研发和产业化最少已有百年历史(可以从梅琦尼科夫发表的酸奶长寿学说算起),而且始终是多学科交叉研究,由于历史发展时间长,一些国际知名的益生菌菌株有大量的临床数据。 

我觉得差距不可怕,可怕的是认识不到差距。随着研究手段的不断进步和经费的大量投入,以及多学科的交叉,科拓在益生菌的临床研究上会投入更大的精力和财力,目前与国内医院已经完成了4项临床研究,同时在2018年启动的临床/人群研究有14项,我想以后每年都会针对不同菌株进行不少于5项的临床研究。

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问:请您展望一下未来3-5年,中国乃至世界益生菌行业的发展趋势。新的益生菌成为新药的前景如何?

答:随着肠道菌群与疾病相互关系研究的积累,益生菌--肠道菌群与健康(疾病)的研究以及新型益生菌的研发必将成为全世界食品科学、医学和动物科学的热门研究领域,同时新的成果,新的产品将会不断出现。益生菌作为药物开发也是目前的趋势,其前景非常广阔!

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问:您如何评价益生菌之外的微生态制剂?比如益生元、合生元产品。您如何评价粪菌移植的前景?

答:除了益生菌,能够有效调控肠道菌群从而达到预防和治疗各种疾病的食物/微生物代谢成分都值得研究和开发。对于消费者或者患者来说,有效,方便和低成本是最佳的选择。

益生菌和粪菌移植各具特色,各有优势,如何将而者合理的结合起来是我一直思考的问题. 应该对粪菌移植中效果显著的供体肠道菌群中有显著作用的单一菌株进行分别培养制成高活性的冻干菌粉,然后混合使用时混合,这样可以大规模的推广使用,同时可以大大降低成本。

其实益生菌也是这个趋势,大量的实践证明,不同菌株的益生菌混合在一起使用比单一菌株效果更好。无论益生菌还是粪菌移植,我认为最后是殊途同归!

(专访结束)

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