袁静+刘翟+杨瑞馥:高产酒精的肠道菌可引起脂肪肝
热心肠智库 09-19
袁静教授、刘翟教授、杨瑞馥教授与团队在国际著名学术期刊《Cell Metabolism》上发表的最新研究。

9月19日,首都儿科研究所细菌学研究室主任袁静教授、中科院武汉病毒研究所刘翟教授、北京微生物流行病研究所杨瑞馥教授与团队在国际著名学术期刊《Cell Metabolism》上发表的最新研究《Fatty Liver Disease Caused by High-Alcohol-Producing Klebsiella pneumoniae》,阐释了能产生大量酒精的肠道细菌是如何促进脂肪肝发生的,为临床诊断和治疗脂肪肝带来了新启示。我们特别附上对该研究的第一兼通讯作者袁静教授的书面专访,对这项有重要临床意义的研究成果进行深入解读。

袁静+刘翟+杨瑞馥:高产酒精的肠道菌可引起脂肪肝

Cell Metabolism[IF:22.415]

① 从非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者肠道菌群中,分离出高酒精产力(HiAlc)的肺炎克雷伯菌(Kpn);② 在一个NAFLD队列中约60%的患者携带HiAlc Kpn,且与疾病程度相关;③ 菌株定植和粪菌移植等实验表明,HiAlc Kpn通过产生内源性酒精诱导线粒体损伤来引起小鼠NAFLD,并破坏肠屏障,增加Th17等免疫细胞,加剧肝脏炎症;④ HiAlc Kpn+高脂饮食进一步促进小鼠NAFLD进展;⑤ 口服葡萄糖后测量血液酒精浓度,或可检测HiAlc细菌和由其引发的脂肪肝。

Fatty Liver Disease Caused by High-Alcohol-Producing Klebsiella pneumoniae

09-19, doi: 10.1016/j.cmet.2019.08.018

以下是采访内容:

问:可否请您简单介绍一下这项研究的背景和由来?在您看来,这项研究最主要的发现和突破是什么?对于临床应用有哪些重要启示?

答:脂肪性肝病(FLD)主要分为酒精性脂肪肝病(AFLD)和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。传统观点认为,非酒精性脂肪肝病是指除酒精外,其他因素引起的脂肪在肝脏中蓄积所致。

本课题组前期发现了首例自酿酒综合症并发严重的NAFLD患者,我们从其肠道菌群中分离到两株高产酒精的肺炎克雷伯氏菌(HiAlc Kpn)。由此我们提出假想:这种高产酒精的细菌是否与非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的发病密切相关?这种菌一旦定植在肠道内并持续产生过量的酒精,经过门静脉系统进入肝脏,进而导致肝脏的脂肪病变性?

基于此,我们成功建立了该菌诱发的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)小鼠模型,随后通过各种组学、细胞相互作用以及动物模型等方法,进一步证明了我们提出的假说,即肠道菌群中HiAlc Kpn是NAFLD肝病发生、发展的病因之一。在此基础上,我们在NAFLD人群队列中进行了验证,同样得到了相似的结果,并提出了NAFLD的“内源性酒精性脂肪肝病”的病因学说。

研究期间,我们还发现高脂饮食可以加速NAFLD的形成,而高糖饮食会引起血液中酒精含量的增加。我们将这类NAFLD命名为Endo-AFLD(内源性-酒精性脂肪肝)。因此,高产酒精Kpn及其代谢产物,以及口服葡萄糖耐量试验(OGTT)的血液酒精浓度均可在临床中作为评估NAFLD诊疗的一种潜在的微生物标志物和生物标志物。

问:这项研究既有临床分析又有基础研究,可否请您介绍一下参与的团队,以及大家的分工?您的团队接下来的研究重点是什么?

答:跨领域和跨学科的交叉是本研究的一项重要特色。课题的主要完成人,不仅需要在深刻理解本身领域知识,还需要在复杂合作体系中时刻关注最核心的问题理解其他领域进展。

本人所在的首都儿科研究所和中国人民解放军疾病预防控制中心团队主要负责完成了所有微生物学实验和临床-基础项目的科研工作和协调过程,推动了高产酒肺炎克雷伯菌的发现及引发NAFLD机制的研究;陈晨研究员所在的首都医科大学附属北京地坛医院利用感染免疫学和生物信息学优势,分析人群和小鼠模型宏基因组样本中的高产酒肺炎克雷伯菌,揭示了其广泛性;中科院微生物所和病毒所的刘翟研究员在细菌的转录组和疾病机制的生物信息学研究,结合多学科交叉结果,在不同领域的沟通及重点的筛选,明确了产酒肺炎克雷伯菌与NAFLD的相关性;军事科学院军事医学科学研究院杨瑞馥教授进一步明确了产酒肺炎克雷伯菌是NAFLD形成的直接原因。

此外,还有5家医院及研究机构(301医院,华中农业大学,中国疾控中心病毒病研究所、温州医学院第一附属医院、首都医科大学等)以及3个国家及北京市重点实验室参与合作完成本研究。

尽管参加团队的各领域专家皆由对课题的科研兴趣自发组成,但都是长期深耕微生物学、生物信息学、免疫学和临床研究的资深专家,从各自的领域阐释了这一新的内源性-酒精性脂肪肝形成的临床表现、微生物学特征,保障了课题的顺利开展。

团队后续希望能进一步能有机会,以此现象为基础,进一步挖掘现象背后的机制,推动并明确NAFLD的形成发展机制,为NAFLD的临床诊断及治疗策略提供数据和理论支撑。

问:这项研究表明,能大量生成酒精的肠道菌是促进脂肪肝的重要原因,您觉得有哪些因素可能导致这类细菌在人体肠道中富集?人们该如何预防?如果肠道中存在这类细菌,该怎么做来降低脂肪肝发病风险?肠道菌群干预是否会成为未来防治脂肪肝的重点?

答:在课题研究中我们发现,高脂饮食可以加速NAFLD的形成,而高糖饮食会引起血液中酒精含量的增加。我们的研究表明HiAlc Kpn在肠道内生长速度很快,可以利用人体肠道内未消化的营养物质快速繁殖,进而产生大量酒精。因此,我们认为饮食控制是预防脂肪性肝病发生、发展的一个主要的因素。基于上述研究结果,我们建议合理的饮食,减少食用富含糖类的饮料和高脂高糖类食品。

事实上,肺炎克雷伯氏菌是存在于机体肠道内正常的细菌,不同的是其产酒精的能力,不同的个体具有菌株的特异性。因此,筛查菌群中产酒精基因存在与否,并研究其表达调控因素,为制定合理的包括膳食在内的脂肪性肝病防治手段奠定基础。

从我们的研究结果看,肠道菌群干预是防治脂肪肝的重要策略。我们需要进一步研究的是,我们发现的高产酒精肺炎克雷伯菌是否在NAFLD病人肠道内普遍存在?是否还存在其他种类的产酒精的细菌?这类细菌产酒精的机制及其受饮食的影响因素是什么?所有这些因素,都将为制定精准有效的基于肠道菌群调节的干预策略奠定基础。

问:这项研究不仅阐释了特定肠道细菌引发脂肪肝的生物学机制,还提供了可用于临床诊断和治疗的方法策略,是肠道菌群与人类疾病研究的一个范例。请问您觉得肠道菌群的临床研究该如何开展?目前存在哪些难点?该怎样克服?

答:肠道菌群是一个庞杂的群体,不仅是菌本身,其代谢产物及与宿主相互作用,都在发挥着重要的作用。研究的最初,面对宏基因组学、代谢组学以及细胞因子变化的数据,很难找到真正起主要作用的“元凶”。对于难培养和不能培养的菌,我们也是很难确定其真正作用的。事实上,每个个体之间菌株差异也很重要。因此,在肠道菌群研究中,专业的知识积累和对发挥作用菌的识别很重要,每一个结果都需要多方法的相互验证。

目前研究菌群与疾病关联研究亟需深入因果关系的揭示。测序技术结合培养组学技术对获得疾病元凶很重要,我们的研究也给出了一个成功的范例。期待更多的肠道菌群与疾病因果机制的研究,为人体“第二套基因组”研究成果转化临床铺平道路。


杨瑞馥
中国微生物学会副理事长
中国营养学会益生菌益生元和健康分会主任委员
中国肠道大会益生菌和益生元大会主席
杨瑞馥教授主要从事细菌菌基因组学、进化与致病机制和微生物法医学基础数据库的研究,以及检验新技术的研究。2004年获国家自然科学基金重点项目资助,2005年获得国家杰出青年科学基金;先后承担了国家973计划、863计划、国家自然科学基金重点项目、重大传染病防治重大专项、军队科技攻关计划等几十项课题,获得国家科技进步二等奖2项,获军队科技进步一等奖1项,北京市科技进步一等奖1项,获中国发明专利1项、实用新型专利4项,发表SCI学术论文100余篇,累计影响因子超过300,累计H因子22,单篇最高影响因子为53.5。2014年8月28日,中央军委主席习近平签署通令,给予军事医学科学院研究员杨瑞馥记三等功。
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袁静
首都儿科研究所细菌学研究室主任
袁静, 女,博士,首都儿科研究所研究员,博士生导师。 首都儿科研究所细菌学研究室主任,主要从事肠道微生物蛋白质组学和基因组学的研究。与德国ULM大学建立长期的国际合作,进行访问和学术交流。近年来主持了国家“863”项目、国家自然科学基金项目、中德“青年科学家”合作项目、国家 “十一五”、“十二五”、“十三五”重大传染病专项、军事医学科学院重大科技创新项目、军委科技委专项等多项研究课题,近五年来发表论文100余篇,其中以第一作者或通讯作者在国外生物化学界最著名杂志Cell Metabolism、MCP、JBC、JPR、CM、CID、FM等国外杂志上发表SCI论文50余篇,申请发明专利25项,授权8项,编写和参编出版著作11本。曾获得军队优秀专业技术人才岗位津贴;北京大学医学部公共卫生硕士生导师。军队微生物学专业委员会会员;中华预防医学会转化医学专业委员会常务委员;中华医学会北京检验医学分会委员;《中华预防医学杂志》常务编委;《中华实验和临床病毒学杂志》常务编委;中华预防医学会微生态学会委员。
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