2016年7月29日，周五，对很多人来说只是个普通日子，但对肠道微生态药物研发的领头羊Seres公司和它的团队来说，却是一个重大的日子。
这一天，他们的股价跌去70%，市值蒸发10亿美元，而原因在于一纸公告：被寄予厚望的肠道微生态药物SER-109二期临床实验结果未达到设计目标，几乎已经失败！
消息一经公布，业界哗然，在我组织的几个500人讨论群里，大家更是展开了热烈的讨论。
下面我就把相关的信息和群友观点整理给大家：
Seres成立于2010年，是肠道微生态药物开发领域的明星企业，总部位于美国波士顿。在先后获得4轮累积超过1.3亿美元的融资后，Seres在2015年6月25日进行了IPO，筹得1.34亿美元，最高峰时市值超过15亿美元。
Seres将自己设计的药物命名为Ecobiotic®，它的设计理念是：
感觉上还是很靠谱的，对吧？
而Seres公司目前研发中的药物有：
列在第一位的就是这次遇到重大挫折的SER-109，是Seres公司进展最快的微生态药物，被寄予了极大厚望。
上面这张图里的胶囊就是SER-109，它是来自于健康人粪便中约50种细菌孢子的组合物。在最早的开放临床实验中，用它治疗复发性艰难梭菌感染，30个人中有29人（97%）实现了临床治愈！
可以说，如果保持这样的治愈率，SER-109无疑会成为治疗艰难梭菌感染的首选药物，所以FDA给予了它“突破性疗法”的认定，Seres公司的股价也一破冲天，最高达到15亿美元以上。
可惜，昨天的消息让一切基本梦碎：
在二期临床实验中，Seres招募了89个艰难梭菌感染病人。在这些病人接受过抗生素治疗后，分成两组：对照组30人，服用安慰剂；实验组59人，服用SER-109。
实验结果是：
总的来说，对照组有53%复发（16/30），实验组44%复发（26/59）；实验组复发率略低一些，但是统计学上没有显著差异！
而如果按年龄进行分组分析：
年龄65岁及以上的病人有46个：对照组15个，80%都复发了（12/15）；实验组31个，只有45%复发（14/31）。在这个年龄分组中，SER-109貌似有一些效果，但离之前的97%治愈率仍然相距甚远。
65岁以下的病人有43个：对照组15个，只有27%复发（4/15）；实验组28个，43%复发（12/28）。在这个年龄分组，SER-109的效果比安慰剂还差！
所以虽然Seres公司的CEO说还要重新去分析有关数据，也会和FDA协商做剂量和临床实验方法的调整，但从二期临床实验的初步结果看，大部分媒体和专业人士认为：
SER-109已基本可宣布失败！
哎！一个字：太遗憾了！
我现在是N个500人大群的群主，当相关消息第一时间出现在我们的群里，群友们就有了热烈的讨论。
下面我把其中的精彩观点分享给大家：
我说过，我不看好。没有扎实的生态学基础啊。为什么要选择这些菌种组合？没有可靠的生态学机制做基础。这种情况在环境微生物菌剂研究领域早已司空见惯。实验室研究效果很好，进入工厂就死了。
扎扎实实地做好菌群的生态学研究，知道哪些细菌是支撑一个健康肠道生态系统所必需的，然后再组合。所有研究必需在菌株水平！否则，假象环生，误入歧途，前功尽弃。
这么多的人涌进微生物组领域，犯着微生物生态领域几十年以前犯过的错误，不知目前的微生物组热还要烧掉多少钱才能冷下来啊。
我们的肥胖细菌研究2012年发表在ISMEJ。我坚信最后大家都得靠这样满足科赫法则来找到对人体健康有贡献的细菌。一个菌株、一个菌株地去做，才能解决问题。这是绕不过去的。不管Nature发了多少菌群论文，不到菌株水平，还是不行啊！我们在前面拐弯处等着呢。
菌株是基因的携带者，代谢物的产生者。找到与疾病密切相关的菌株，弄清楚它的哪个基因负责产生了什么样的代谢物参与了疾病的发生、发展！
是一个很让人失望的setback。
微生态制剂目前面临不确定的因素太多，病人个体差异大，这些差异主要体现在两个方面：人的肠道微生物组和人自身基因组（免疫），而且，引起cdi的病因不一样，失败也是正常，因为制剂的微生物菌群不够广谱，另外，菌相互作用机制不清楚，包括和人自身的相互作用（定植）机制都不清楚。
杨瑞馥老师说过，人体微生物菌群是被精准医学忽视的一个重要器官，反过来，治疗肠道微生物引起的疾病忽视人体自身的基因组更不应该。
菌株水平分析了也不一定就能解决问题，还需要在基因水平分析。
畜牧养殖业使用微生物菌剂和人用菌剂目的不一样，所以不应该一概而论。
Seres Therapeutics的产品是有价值的，只是过于自信，预期太完美，要去挑战现代医学中的传统方案无法解决的救命难题。2016年5月，美国消化年会DDW期间，我在圣地亚哥参加了Seres公司的欢迎晚宴，听了公司阶段性研究结果的报告。从报告中的细节，我判断至少此次研究样品结果不会太好，要堪比粪菌移植（FMT），那更是不可能。
FMT圈里的所有医生从没怀疑和否定过FMT的价值，这个圈里的医生与其他领域的医生和研究者实际上是有区别的，因为圈里人以能尽快解决病人的问题为追求，圈外人更愿意相信传统疗法，第一种传统疗法失败后寄希望于第二种办法会成功，甚至寄希望于普通益生菌，慢慢“揉”。于是，就在普通益生菌和FMT之间，模拟FMT的组合益生菌疗法得以迅速研发，能靠FMT多近，就只有尝试了才知道。
不过，也不必完全失望，从临床角度看，Seres的产品对临床是有价值的，只是没有达到治疗复发性难辨梭状芽孢杆菌的预期治疗目标，如果提高方案，或许会好些。
不太理解，在FMT有效率已经到90%以上的情况下，为什么还要找其他的治疗C difficle方法？
一次失败不能否定其作用的！都低估了复杂性，都想大幅度赚钱，这种惨败是最大的教训！类似的案例比如免疫疗法、基因疗法都出现过，都是急于求成的结果！踏踏实实做好基础研究才是正道！
“SER-109 was administered orally as asingle dose, of 1 X 108 bacterial spores, following the completion ofantibiotic treatment for CDI. ”感觉菌数和用药次数都太少了。测试药效和安全性，是否可以加大dose和frequency？懂得临床试验设计的专家应该更有发言权。如果安全性是考虑的首要问题，上面的设计似乎是合理的。
这次试验单从结果上来看，提出了好多问题。比如年龄对Clostridium difficile感染治疗复发的具体有什么样的影响，SER-109对不同年龄的病人的不同疗效的原因等等。考虑到虽然这已经是这个领域目前规模最大的临床二期试验了，但是样本量如果能更多些，年龄因素以及其它因素如果能尽可能的都考虑到，可能会更有意义。
还有一点我个人的想法，估计也是大家都想到的。每个人的肠道微生物是高度个体化的，不同个体有不同，不同年龄、饮食习惯、人种、环境等因素都会对肠道菌群有影响。我不知道SER-109的具体菌株构成和比例，但是对于不同肠型的个体，是否需要使用不同菌株构成和比例的胶囊来治疗和恢复正常肠道菌群。这涉及到对病人个体在使用抗生素治疗前后、使用SER-109过程中对病人肠道微生物持续监测。甚至治疗的过程中，也许也有必要对配方进行调整，来达到最好的治愈效果。很多基础研究还需要更仔细地做。
这个健康人粪便经处理制得的胶囊SER109，成分复杂，是一锅粥；每个人的肠道成分极其复杂，也是一锅粥，及时前段时间发的《J infect Dis》上表明有效果，但究竟是什么起的作用？Mechanism是什么？胶囊中含有的一些菌孢是否适应新的微生态环境(也可能就化学药物不一样)？等等很多问题都是remains unknown，这样的clinical trial 还是有很大的风险的。
作为一个外行，我很好奇这个药是怎么发现的，设想的作用机制是什么？公司主页只模糊的说是通过电脑辅助设计出来的，估计是生信统计出有显著性的sub-community of microbes. 如果是这样的话，那么就引起一个讨论：基于对细菌群落统计找到的药物（top-down）和针对病原菌设计、合成的药物（如对CD特异的噬菌体，bottom-up）,哪种才是更好的治疗途径？
临床上对付难辨梭状杆菌就是口服万古霉素，马上见效，哪里需要这么麻烦。一般喝3到5天就可以，补充正常菌群很难达到这个效果，而且正常菌群喝进去也给别的抗生素杀死，活不下来。
SER-109只是用细菌的芽孢，芽孢到底能代表粪菌的多少功能？如粪菌的代谢功能，对肠道的免疫功能，与肠道的相互作用。所以这个研究也是提醒，单一细菌，或细菌的单一成份，或培养的细菌，直接来源于肠道的细菌，我们应该用哪种呢？不要说动物实验，我们动物实验做下来也发现同组实验动物间粪便的影响可能比FMT的作用还大。所以，临床试验才是试金石。
在生物医学的研究越来越深入的时代，非常需要“小学生”的思维，人们经常把以往的研究结果，想当然的推断出一些结论，更不应轻易將以前的结论作为最终标准。
记得爱因斯坦好像说过：人们认识世界的最大敌人不是认识的无知，而是错误的认知。就像临床医学需要循证医学一样，研究者尤其是理论研究者需要“小学生思维”。理论研究需要以实际为问题方向，为结论标准。
同意赵老师的意见。每一个菌株，其实代表每一个population，而肠道内population之间的interaction也决定了这个菌组合与肠道的interaction。这个结果还是在预期内。
大数据宏基因组固然有优势，但赵老师强调的科赫法则确实是现在最靠谱的实验手段。就像在研究基因功能时敲低和过表达是基础一样，单纯的生信分析不能证明功能，单纯的宏基因组也不足以说明问题。
一个一个菌株的去做清楚功能，同时兼顾菌群生态的考量才是王道。这样子烧钱做菌群，隔靴挠痒，解决不了问题。
Seres 在phase 1 和phase 2之间改变了dosing，实际dosing降低了。placeboresponse也偏低，说明patient selection也可能有问题。
SER-109中期结果未达预期虽然让人失望，却正说明了人体菌群和免疫系统作用关系的复杂性，存在如下可能1.免疫系统可能处于更为主动的地位，表的变化不能改变里；2、SER-109的菌群结构有缺失，缺少了抑制艰难梭菌的关键菌株；3、对艰难梭菌的感染机制了解不够，菌群移植只适合某一通路的患者。
在动物养殖领域，微生态制剂的问题更乱。赵立平先生说到菌株水平，绝大部分只有门水平的变化，这是多大的差距。虽不是治疗目的，但整体来看，基础研究不夠的问题是共性的。菌株复合的依据也并不充分。
上面就是我选出来的群友讨论，大家也可能很关心我的看法，除了认同上面很多老师的看法，下面是几个补充观点：
1. 创业公司，特别是生物医药创业公司很不容易，大家要多一点耐心，对创业的挫折和失败给予足够的理解。我想Seres的团队此刻是极度失望的，但他们后面还有很多药物候选，仍然值得期待；
2. 这个事件会为微生态药物开发降温，但微生态特别是肠道微生态领域的研究和转化依然会持续火热，我们对微生态还充满多少未知，就意味着机遇还有多少潜力；
3. SER-109的临床实验结果，提醒我们在对微生态的认识还不充分的时候，做应用开发务必要严谨，分子和细胞实验、动物模型实验、初步临床结果都不足以用来支持产品的最终疗效；
4. 严谨的Seres郑重宣布自己开发的药物无效，国内还在拼命宣称包治百病的益生菌，你们还要持续忽悠么？
好了，今天的内容就到这里了，这是一篇很着急临时写的文章，如有错误和不严谨，请一定留言指出。
而你对Seres的重大挫折有什么看法，也不妨留言吧！
（全文结束）
