灵魂拷问:“菌群失调”或许是个伪命题?
Preston 11-05
科学家们对“菌群失调”概念的使用为何如此大争议?不确切的表达会给人们带来怎样的误导?

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编者按:

“菌群失调”或许是关注肠道菌群的人最经常看到的概念。我们已经习以为常地认为,通过测序等方法了解到“坏”菌增加,“好”菌降低就是所谓的菌群失调,甚至有人会基于这样的失调给出治疗方案。

然而,科学家对什么是“坏”菌、什么是“好”菌、健康人的菌群应该长成怎样等等最基础的问题都还没有确切的答案。那么,所谓的“菌群失调”其实可能是个伪命题,至少并没有好的量化标准。

因此,“菌群失调”这个概念可能误导医生、研究者等专业人士,针对普通消费者、患者的产品和干预方案可能是不可靠的。

近期科普作者 Elizabeth Preston 的一篇文章,特别讨论了“菌群失调”这个概念的使用争议,以及可能给消费者、患者带来的误区,我们觉得非常值得分享,特别进行了全文编译,以飨读者。

  • 原文标题:The Problem With Labeling Gut Troubles ‘Dysbiosis’

  • 作者:Elizabeth Preston

  • 翻译:董丽娜

  • 原文地址:https://undark.org/2019/10/21/microbiome-scientists-debate-dysbiosis

Heinz Koop 的粪便检测分析报告首页上,一条竖线显示了他的结果在色条(从绿色到红色)上的位置,上面有一个标签用德语写着“整体失调(Overall dysbiosis)”。Koop 的结果不在绿色区域,甚至也不在黄色区域,而在一个令人担心的橙色区域。这个结果很糟糕,不过 Koop 反而觉得有点高兴。

对于他反复出现的腹泻带血和其它肠道问题,医生没有给他一个满意的答案。但 Koop 在 Facebook 上了解到,他或许可以通过肠道菌群检测找到问题所在。

Koop 去德国当地的一个机构做了粪便检测,检测结果显示他的肠道菌群失调,就是文章开头那一幕。他对这个结果感到高兴,因为他觉得这意味着他找到了病因,就可能有治疗的办法。根据 Facebook 上的建议,他可能会尝试把朋友的新鲜粪菌移植到他的肠道来改善他的失调。

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“菌群失调”概念不明

我们已经知道,我们的体表和体内生活着数万亿的微生物,尤其是我们的肠道里,这些微生物构成了我们的微生物群落。正如1970年一位研究者推测的那样,肠道问题不仅仅会导致我们便秘,还与我们的健康存在更为复杂的关系。肠道菌群可以帮助我们消化食物,合成一些关键维生素,并将致病菌拒之门外。

过去十几年里,随着越来越多的研究者试图揭示疾病和宿主菌群之间的关系,菌群研究呈现爆炸式增长。

德国 Evotec 公司计算生物学家 Katarzyna Hooks 估计,如今至少有10%已发表的菌群相关论文中使用了“菌群失调”这个词来描述菌群的一些变化。一些科学家认为这个词虽然有局限性,但在表达特定的发现时很有用。

也有一些科学家非常讨厌这个词。主要问题是“菌群失调”这个词字面上看,不仅仅是说菌群发生了变化,而且常常会意味着不好的变化。爱尔兰科克大学胃肠病学家和微生物学家 Fergus Shanahan 说:“这意味着我们的菌群某些方面失衡或者出问题了。”

但是,在菌群研究这一非常新的领域,肠道菌群和疾病的关系仍然不明确。大多数情况下,研究者并不知道菌群的变化是否是不好的变化。它可能是疾病带来的副作用,也可能是我们的肠道菌群对新情况的一个适应。有时候看起来不正常,可能实际上是正常反应。

Hooks、Shanahan,还有一些其他专家认为,使用“菌群失调”这个词不仅是科学传播上的一个偏差,而且是科学思维的失败。Shanahan 认为,这种用法本身自带偏见,即使科学家们并不想误导大众,实际上这个概念已经足够误导大众。

这种用法已经给公众带来了一些困惑,一部分误导来源于直接面向消费者做的粪便检测结果,这导致很多人试图想做粪菌移植。而一些研究者认为,由于目前较为有限的科学基础,粪菌移植本身存在潜在的风险,并不适合普遍应用。

健康菌群并没有标准

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2007年美国启动了人类微生物组计划(HMP),目标非常远大。研究者利用新技术去详细分析大量的微生物群落,得出的这些数据将改变我们对这些定居者在健康和疾病中所扮演的角色的理解。

在一期成果中,科学家研究了细菌的种属、基因以及基因产物。今年5月份发布的二期成果中,研究了三类特殊人群的菌群,分别是怀孕和早产(PTB)、炎症性肠病(IBD)和前驱二型糖尿病患者。这些研究已经累计了42 TB 的巨量数据。

然而结果显示,我们的肠道菌群存在很大的个体差异,所有的数据中,并没有出现普遍性或者可以定义为正常标准的菌群出现。

加州大学圣地亚哥分校的 Rob Knight 教授是 HMP 项目的主要参与者,地球微生物组计划(EMP)的负责人之一,同时也是美国肠道计划(AGP)的发起人之一。他说,这个结果表明,健康人的菌群可以是多种多样的组成方式。

进一步讲,当我们对比疾病人群和健康人群时,很难区分他们之间菌群差异是疾病的诱因,还是受疾病影响的结果。科学家们说,可能是菌群的差异导致了疾病的发生,但也可能是疾病改变了菌群。

Shanahan 说:“我认为更有可能的是,大多数这些改变是继发性的,这更令人兴奋,这些改变甚至可能是我们的身体对这些疾病做出的恰当反应。”

还有其它可能的解释。Knight 教授举了一个2型糖尿病的例子,糖尿病患者的菌群变化是是由一种常见的糖尿病药物二甲双胍引起的。还有的情况是,疾病和菌群变化能够互相加强。

一些研究结果会给人们一些诱人的暗示。Knight 在2013年的一篇研究论文中,把肥胖和非肥胖人群的肠道菌群移植给无菌小鼠。由于无菌小鼠生长在一个完全无菌的环境中,所以它们没有自身的菌群。当这些小鼠接受肥胖者的菌群后,体脂增加了10%。

这项研究发表之后,一度成为了很多新闻媒体的头条,题目也很吸引眼球,比如“你的肠道菌群可能让你变胖”,“瘦子的肠道菌群有助于减肥”,“肠道细菌可能是对抗肥胖的秘密武器”等等。

Knight 说:“这项研究非常有趣,但这并不能证实在人体上也会具有这种关系。”小鼠并不是微缩版的人,小鼠试验只是一种提示,并不能推断在人体会有同样的作用。

早期一项关于肥胖的研究就很好地证明了这一点。科学家给肥胖的老鼠注入瘦素,老鼠奇迹般地苗条了。但是临床试验却是一个大的打击,因为这个分子在人体内并不能以相似的方式发挥作用。

科学家们的争议

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在2017年的一篇论文中,Hooks 和其共同作者 Maureen O’Malley 分析了500篇使用 “菌群失调”这个词的菌群相关研究论文。他们发现半数以上的论文定义“菌群失调”为一个失衡,而其它语境下只是指菌群的变化,或者是特定菌种的改变。

Hooks 说:“我开始认为‘菌群失调’是一个无意义的词,但是很不幸,我们还找不到更确切的词,它或许还是一个偷懒的选择。”

2019年的一篇论文里,Shanahan 和他的共同作者也持类似观点。还有麻省理工学院(MIT)的 Scott Olesen 和 Eric Alm 在2016年也提出了同样观点,他们认为这种说法是“科学发展以前的思想的延续”,跟体液平衡或者失衡类似。在文章中,Olesen 和 Alm 对其他研究者经常使用“菌群失调”感到懊恼,他们觉得这个词表达的语义非常不明确。

当然,也有不少研究者认为“菌群失调”是一个非常好的概念,因此被广泛的应用。某些情况下,他们在论文中使用这个定义完全没有问题。

比如,加州大学戴维斯分校的微生物学家 Andreas Baumler 就不回避这个概念。他认为肠道菌群是免疫系统的一个武器,其功能就是清除侵入的致病菌。菌群失调就是保护宿主的免疫武器失去应有的作用了,不管这些菌群里有哪些种属存在。

明尼苏达州梅奥医学中心的胃肠病和微生物组专家 Purna Kashyap 也发表过菌群失调的论文。不过,他说他不喜欢这个词常常“被用来描述菌群的一些变化” 。他对菌群失调的定义与 Baumler 略有不同,他认为,健康的人都拥有一个健康的肠道菌群,当“菌群被破坏,对宿主产生了不良影响”时可以称为“菌群失调”。

最近的一篇论文中,Kashyap 和合作者发现,一些腹泻患者有着与众不同的菌群,当把这些患者的粪菌移植到无菌小鼠体内,这些小鼠更易受到艰难梭菌的感染。艰难梭菌是一个常见的致病菌,在美国这一致病菌一年可引起将近50万人患病。

Kashyap 说,当科学家们发表的研究论文以及一些新闻报道宣称疾病和菌群失调间的关系时,人们就想要检测一下看看他们自己的菌群是否失调了。所以我们在表达时,要慎重使用这个词。

“菌群失调”并没有解决方案

粪菌移植的效果真的非常的不可思议,已经成为临床治疗的一部分。

由于粪菌移植的潜在作用机制我们理解的还非常不够,在美国,医生只给患有复发性艰难梭菌感染的患者实施粪菌移植。这意味着,美国那些寄希望于医生检测他们的菌群并给他们做粪菌移植的患者可能会感到失望。

34岁的 Lindsay Calverley 住在加州,多年来她一直受消化道疾病的困扰,影响到了她生活的多方面。医生无法给她一个明确的解释,但是她怀疑自己的菌群出了问题,而且她在多个公司做的粪便检测也证实了她的担心。

Calverley 说:“我做了五、六次不同公司和机构的粪便检测,以这种或那种方式发现了某种程度的菌群失调。”这些检测结果各有不同结论,有的说“过度生长”,有的说“生长不够”,有的说“失去平衡”了。

最终,她决定通过 DIY 的粪菌移植去恢复这种平衡。 她在网上联系了一个佛罗里达的私人商贩,以80美元六盎司(满足一次治疗)过滤粪便的价格,花1120美元买到了14包用干冰冻着的粪便。这是那时候她能够负担得起的最多的治疗次数。

对于 Calverley 的检测结果,Shanahan 认为检测机构可能要负很大责任,比如说“过度生长”这样的结论,尽管细菌过度生长是一个公认的医学现象,但是它发生在小肠而不是结肠,而且并不能够通过粪便来检测出来。 

像 Kashyap 一样,也会有一些患者请求他通过粪菌移植去治疗他们的“菌群失调”。对于像 Calverley 这样的人群,他们急需缓解自己的病症,但从医生那里得不到解释,陌生人的粪便似乎能够给他们带来一点希望。

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在美国,能够接受来自医生的粪菌移植的唯一方法是诊断为复发性艰难梭菌感染,或参与一些临床试验。因此,很多人尝试自己 DIY 粪菌移植。


今年一月,Kashyap 加入了 uBiome 公司的咨询委员会,这是一家提供菌群检测的公司。该公司的检测报告会告诉用户,他们的粪便中某些细菌超出了“正常”范围,这些细菌与什么疾病是相关的。例如,uBiome 的一份报告中说,一个患者的拟普雷沃菌(Alloprevotella)丰度较低,这将增加心血管疾病风险。

Kashyap 说,他加入是为了“就如何使他们的检测报告更科学、更透明提出一些建议,以免给患者造成焦虑”。Kashyap 已经多次向 uBiome 表达了他的担忧。

这可能是一个有争议的问题,今年春天,美国 FBI 突击搜查了 uBiome 的办公室,调查了这家公司的一些不当做法。今年9月,该公司已向相关部门申请破产保护。

关于 uBiome 的相关报道,延伸阅读如下:

坏榜样!估值6亿美元的明星公司uBiome涉嫌骗保恐坠入深渊

焦点:uBiome申请破产保护+7专家预测微生态疗法的未来5年

Kashyap 表示,目前能够告诉你是否需要做粪菌移植,唯一有用的检测是艰难梭菌检测。如果从菌群检测中寻找其它的解释,“那不是现在科学能够做到的,除非你是一只小白鼠。”

焦虑让人尝试高风险的 DIY 粪菌移植

Heinz Koop 在脸书上贴出了一张新鲜粪便的照片,题目是“这是他的粪便,你们觉得如何?”

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在 Facebook 上,有一个患者自发组成的粪菌移植兴趣小组,人们在上面互相分享自己的经验,比如在焦虑和痤疮等情况下自行进行粪菌移植,或者为他们的自闭症儿童进行移植,甚至为他们的狗进行移植。

Koop 照片中的粪便来自他的一个朋友。Koop 描述说:“他是我所认识的人里看上去最健康的,而且非常健壮。”他认为他的朋友可能是很好的供体。尽管下面很多评论的关注点是这个样本的形状看起来并不是那么好,Koop 还是用他朋友的粪便给自己做了四次灌肠治疗。

Koop 描述说:“操作很简单,他住在离我仅10分钟路程的地方,他把粪便装进小盒子,放在冰箱里,然后给我发信息说‘我有一个新的样本哦’,然后我就去取回来。”但是,Koop 后来对他朋友的粪便进行了菌群检测,结果并不让他满意,这个 DIY 试验就没有继续进行下去。

Lindsay Calverley 也开始在家自己 DIY 粪菌移植。她给自己每天的灌肠剂中加入通过特殊渠道获得的陌生捐赠者的粪便,但是在用完一段时间之后,她并没有感觉更好,反而出现了新的症状。Calverley 联系她的捐赠者,得到了退款。

前面提到的 MIT 的 Olesen ,现在是非盈利性粪菌银行 OpenBiome 的科学主管。他说:“我们认为粪菌移植是一种重要的疗法,但需要科学的研究和严格的临床试验证明。”

他觉得“菌群失调”这个概念的广泛使用,可能会使粪菌移植这种整体疗法极具吸引力。“总有一些研究论文告诉你,如果你的身体出了什么问题,这可能与肠道菌群有关。这容易让人觉得,通过粪菌移植似乎可以包治百病。”

然而,粪菌移植除了并不总是有疗效之外,还有不确定的风险。今年早些时候,美国 FDA 公布了两名免疫缺陷的成年人在接受 FMT 治疗后引起了耐药性细菌菌血症,其中一人死亡。作为回应,FDA 发出安全警示并开始强制性审查相关临床试验,包括严格筛查捐赠者及其粪便。

延伸阅读:

粪菌移植中被“墨菲定律”击中,张发明&热心肠研究院有话说!

另一个粪菌移植的风险也是同样原因,当研究者发现菌群和帕金森病、多发性硬化和癌症等有关联,这些研究成果的发表让人如此激动。但是如果这些关联反过来,移植一个看上去是健康的人的粪便,可能会带来潜在的未来患这些病的风险。

菌群与健康的很多方面都有关系,没有人在20年前这样认为。Knight 说,搞清楚是菌群变化引起了疾病,还是仅仅是疾病的一个副作用,这个工作还在进行中,科学家们甚至不确定粪菌移植是如何治疗艰难梭菌感染的。

当科学家在努力寻找答案的过程中,“菌群失调”这个概念可能还会继续被使用。

Hooks 认为反对使用“菌群失调”已经是一场败仗,但她说,使用时“尽量解释清楚他们的意思”仍然很重要。是整个菌群发生了变化?还是某些细菌出现或消失了?或者简单地说“有什么不同”?一定要解释清楚。

Shanahan 也表示,我们有责任用正确的表述,科学是对真相的追求,正确的表述也很重要,为什么要使用一个离真相远一步的词呢?

本文作者 Elizabeth Preston 是一位自由科普撰稿人,在 New Scientist、Discover、Quanta、The Atlantic 和 STAT News 等刊物中发表过多篇文章。

(全文结束)


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